L'Institut d'Investigació de Malalties Rares (IIER) de l'Institut de Salut Carlos III (ISCIII) ha incorporat recentment en el seu Servei de Diagnòstic Genètic una nova tecnologia, el Mapatge Òptic del Genoma (OGM), que permetrà millorar la identificació de malalties rares en persones que encara no han estat diagnosticades.
Donat que, maldament els grans avenços en les darreres dècades, les tècniques emprades fins ara no aconsegueixen identificar tota la variació genètica que es produeix en el nostre genoma, el mapatge òptic reforçarà l'arsenal tecnològic per a continuar millorant la detecció de casos de malalties rares sense diagnòstic.
El genoma de l'ésser humà està format per uns 23.000 gens i, fins ara, s'han descrit al voltant de 7.000 gens responsables de malalties, encara que es desconeix la causa genètica de moltes patologies. Aquest fet afecta especialment les malalties rares -es coneixen més de 7.000-, que són més difícils d'investigar, diagnosticar i tractar perquè la seva prevalença entre la població és molt baixa.
En les darreres dècades han estat moltes les tecnologies que s'han desenvolupat per poder detectar alteracions genètiques lligades a malalties rares. La citogenètica va permetre detectar mutacions que afecten els cromosomes i, posteriorment, l'arribada dels arrays genòmics va facilitar el rastreig de grans regions amb importants guanys o pèrdues de material genètic. Una de les tecnologies més recents i amb més ús actualment, és la seqüenciació massiva (NGS), que té la capacitat per seqüenciar genomes complets. Així i tot, encara queden variacions estructurals en el genoma difícils d'analitzar i detectar: en aquest punt és on el mapatge òptic del genoma pot aportar millores significatives.
El mapatge òptic del genoma permet superar algunes de les limitacions de la seqüenciació massiva; la NGS pot identificar de manera fiable variants d'un únic nucleòtid i petits guanys i pèrdues de material, però no aconsegueix identificar gran part de l'anomenada variació estructural, canvis en el genoma derivats d'insercions, delecions i variacions àmplies del nombre de còpies genètiques en regions genòmiques repetitives. Aquesta limitació de la NGS, una tecnologia que ha permès avenços molt significatius en l'estudi del genoma, impedeix de vegades detectar una gran quantitat de variants potencialment causants de patologies molt poc prevalents.
L'IIER-ISCIII treballa des del 2013 amb un Programa de Casos Sense Diagnòstic denominat SpainUPD, l'objectiu del qual és investigar la causa genètica de moltes malalties rares que encara estan sense diagnòstic. Entre altres resultats, aquest programa ha aconseguit en la darrera dècada diagnosticar 92 pacients que pateixen malalties ultrarares, és a dir, les que tenen una prevalença extremadament baixa i afecten menys d'una persona per cada milió. En tot cas, es calcula que només es detecten entre el 40% i el 50% dels casos sense diagnòstic, un percentatge que, si bé és important, posa de manifest que queden molts pacients sense diagnòstic en els quals és necessari estendre els estudis genòmics. La tecnologia de mapatge òptic espera augmentar aquests percentatges.
Gràcies a aquesta tècnica s'aconseguirà 'marcar' el genoma estudiat en llocs específics establint un mapa en alta resolució, fet que permet l'anàlisi directa de variants estructurals mitjanes i grans que serien difícils d'observar amb mètodes de seqüenciació de lectura curta. Es calcula que podria haver-hi fins a un 20% de casos amb malalties rares en els que la causa genètica sigui causada per aquestes variacions estructurals que encara romanen ocultes. En aquests casos, l'aplicació de l'OGM podria ajudar a resoldre una quantitat significativa de casos sense diagnòstic. En combinació amb la seqüenciació massiva d'exomes i genomes complets, el mapatge òptic proporcionarà en l'estudi de casos sense diagnòstic una visió molt millor de la variació genòmica en malalties difícils de diagnosticar, facilitant una millor atenció i maneig de les malalties rares.
Els primers resultats obtinguts mitjançant aquesta nova tècnica en un grup petit de casos sense diagnòstic són molt prometedors, ja que s'han identificat alteracions estructurals, algunes d'elles de gran complexitat, que poden explicar casos que queden sense resoldre.
[Font: ISCIII. 16/05/2024]
[Foto: ISCIII]